Por qué los padres mayores transmiten más mutaciones genéticas a sus hijos

Los padres mayores transmiten más mutaciones a su descendencia que los jóvenes. Durante mucho tiempo fue un misterio por qué. Una nueva investigación en moscas de la fruta arroja luz sobre el asunto.

El aparato reproductor masculino es un punto caliente para la creación de nuevos genes. Quizá eso explique por qué los hijos heredan más mutaciones nuevas de los padres que de las madres. Sin embargo, no aclara por qué los padres mayores transmiten más mutaciones que los jóvenes. Durante mucho tiempo se desconocieron los mecanismos de este fenómeno. Pero los investigadores han descubierto ahora en las moscas de la fruta macho de más edad por qué transmiten más mutaciones a su descendencia. Esto también puede revelar más sobre la transmisión de enfermedades hereditarias en humanos.

La línea germinal

Investigadores de la Universidad Rockefeller de Nueva York estudiaron en el laboratorio las mutaciones que surgen durante la producción de espermatozoides a partir de células germinales, también conocida como espermatogénesis. Las células germinales son el origen de los óvulos en la mujer y de los espermatozoides en el hombre. Los gametos se forman a partir de células de la línea germinal y estos gametos son capaces de transmitir material hereditario a la descendencia.

Reparación del genoma sin éxito

Los investigadores descubrieron que las mutaciones eran comunes en los testículos de moscas de la fruta jóvenes y viejas, pero que desde el principio eran más abundantes en los ejemplares más viejos. Además, mientras que muchas de las mutaciones en las moscas de la fruta más jóvenes se eliminaron durante la espermatogénesis mediante mecanismos de reparación del genoma, esto no tuvo éxito en los testículos de las moscas más viejas.

“Intentamos comprobar si la línea germinal más antigua es menos eficiente a la hora de reparar mutaciones o si la línea germinal más antigua tenía más mutaciones desde el principio”, explica el investigador principal, Evan Witt. “Nuestros resultados demuestran que ambas cosas son ciertas. En cada etapa de la espermatogénesis, hay más mutaciones por molécula de ARN en las moscas más viejas que en las más jóvenes”.

Genoma limpio

Esto requiere una explicación: El genoma se mantiene ordenado gracias a una serie de mecanismos de reparación. Y cuando se trata de los testículos, tienen que trabajar especialmente duro: los testículos tienen el mayor número de expresiones génicas que cualquier otro órgano. En la expresión génica, los genes se “activan”. La información que contienen se lee y se utiliza para fabricar ARN y proteínas.

Los genes con alta expresión en la espermatogénesis suelen tener menos mutaciones. Parece ilógico, pero no lo es. Posiblemente, actúe como una especie de mecanismo de vigilancia genética, una forma de aflorar y eliminar mutaciones problemáticas. Pero en los espermatozoides más viejos, este mecanismo no funciona tan bien, descubrieron los investigadores. Investigaciones anteriores habían sugerido que esto podría deberse a un defecto en una parte específica del mecanismo de reparación.

Los datos de las secuencias de ARN de los testículos de la mosca de la fruta muestran la diferencia entre los espermatozoides más viejos (cerceta, izquierda) y las células más jóvenes (rosa, derecha). Imagen: Laboratorio de Genética Evolutiva y Genómica

Nuevas mutaciones

Los investigadores realizaron en su laboratorio una secuenciación unicelular del ARN de los testículos de unas trescientas moscas de la fruta. Aproximadamente la mitad de ellos eran jóvenes, como mucho de 48 horas, y la otra mitad eran viejos (25 días). Para averiguar si las mutaciones que identificaron eran somáticas, heredadas del progenitor o nuevas en la línea germinal de cada mosca, secuenciaron el genoma de cada una de ellas. Descubrieron que cada mutación era nueva. “Podemos decir directamente que estas mutaciones aún no estaban presentes en el ADN”, afirmó Witt. “Así que sabemos con certeza que se trata de nuevas mutaciones”.

Se trata de un enfoque bastante poco convencional para inferir mutaciones a partir de secuencias de ARN unicelulares y compararlas con la información del genoma. Sin embargo, los científicos sí consiguieron relacionar de este modo las mutaciones con el tipo de célula en el que se produjeron. “Es una buena forma de comparar la cantidad de mutaciones entre tipos celulares porque se puede hacer un seguimiento a lo largo de la espermatogénesis”, explica Witt.

¿Y en los humanos?

El siguiente paso es realizar el análisis en más grupos de edad diferentes de moscas y comprobar si el mecanismo de reparación funciona o no y cuándo. Y si funciona, tenemos que averiguar qué genes son responsables de ello, explica Witt. “¿Qué genes causan realmente la diferencia entre moscas viejas y jóvenes a la hora de reparar mutaciones?”.

Dado que las moscas de la fruta se reproducen con rapidez, la investigación de sus patrones de mutación podría ofrecer nuevas perspectivas sobre el efecto de las nuevas mutaciones en la salud y la evolución humanas. “Aún se desconoce en gran medida si una línea germinal masculina más mutada es menor o más fértil que una menos mutada. Y si las personas heredan más mutaciones de padres mayores, aumenta el riesgo de trastornos genéticos o ciertos tipos de cáncer”, concluye Witt.