Según una nueva teoría, no es un aumento de las placas, sino una disminución de una proteína específica en el líquido cefalorraquídeo, lo que subyace a la enfermedad de Alzheimer.
Así lo escribe un equipo internacional de investigadores en un artículo de investigación publicado recientemente en el Journal of Alzheimer's Disease. En su estudio, una proteína llamada beta-amiloide desempeña un papel destacado. La proteína tiene ciertas funciones en el cerebro que normalmente realiza en forma soluble, es decir, en una forma soluble en agua. Pero a veces la proteína también se endurece y se aglutina. Luego forma las conocidas placas amiloides.
Proteínas solubles frente a placas
Estas placas se asocian con frecuencia a la enfermedad de Alzheimer e incluso se cree que son la base de los síntomas de la enfermedad (véase el recuadro). Pero en el estudio que se publica ahora en el Journal of Alzheimer's Disease, los científicos depositan una teoría ligeramente diferente sobre el origen del Alzheimer. La enfermedad no sería el resultado de un aumento de las placas, sino de una disminución del beta-amiloide soluble (del que el aumento de las placas es a su vez una consecuencia). Puede parecer un poco complicado. Pero en realidad es bastante sencillo. En concreto, los investigadores sostienen que el beta-amiloide soluble se transforma en placas amiloides, por ejemplo, debido a infecciones o cambios en el metabolismo. Esas placas no son entonces la causa del Alzheimer; la enfermedad es causada por la disminución de beta amiloide soluble.
Alois Alzheimer
La idea de que las placas amiloides causan los problemas cognitivos asociados al Alzheimer surgió hace más de 100 años. Por aquel entonces, el psiquiatra e investigador Alois Alzheimer describió el notable cuadro clínico de una mujer de 50 años; la mujer sufría pérdida de memoria, alucinaciones y confusión. Y estos problemas no hicieron más que empeorar con el paso del tiempo. Tras la muerte de la mujer, los especialistas en Alzheimer estudiaron su cerebro y descubrieron algo increíble en él: placas. De ahí surgió la idea de que estas estaban en la raíz de su enfermedad, que más tarde fue bautizada como Alzheimer por su descubridor.
Dudas sobre el papel de las placas
La idea de que las placas subyacen al Alzheimer lleva ya algún tiempo bajo presión. “Lo paradójico es que muchos de nosotros acumulamos placas en el cerebro a medida que envejecemos, pero solo relativamente pocos desarrollamos posteriormente también demencia”, afirma el investigador Alberto Espay. Además, en los últimos años se han realizado varios estudios (clínicos) en los que se ha intentado reducir las placas amiloides en el cerebro de las personas. Algunos de esos experimentos tuvieron éxito, pero casi nunca condujeron a una ralentización de la enfermedad de Alzheimer. La idea de que lo que subyace a la enfermedad no es un aumento de las placas, sino una disminución del beta-amiloide, se ve respaldada por estudios en los que se intentó realmente reducir la concentración de beta-amiloide. En algunos de esos ensayos clínicos, los pacientes con Alzheimer retrocedieron en lugar de avanzar. “Creo que es la mejor prueba de que concentraciones limitadas de la forma soluble de esta proteína pueden ser tóxicas”, dijo el investigador Andrea Sturchio.
Investigación previa
Desde luego, no es la primera vez que Sturchio y sus colegas cuestionan el papel que tradicionalmente se asigna a las placas en la enfermedad de Alzheimer. El año pasado, por ejemplo, el mismo equipo de investigación también publicó un estudio que pretendía demostrar que el beta-amiloide soluble desempeña un papel mucho más importante. Ese estudio demostró que el funcionamiento cognitivo de las personas estaba estrechamente relacionado con la concentración de beta amiloide soluble. De hecho, independientemente de la acumulación de placa, las personas con altas concentraciones de beta-amiloide mantenían una buena función cognitiva, mientras que las que tenían bajas concentraciones de esta proteína desarrollaban problemas cognitivos.
Mutaciones
Para su nuevo estudio, los científicos se inclinaron por un pequeño grupo de personas que tienen mutaciones que hacen que generen muchas placas amiloides y que, como consecuencia, se cree que tienen un mayor riesgo de padecer Alzheimer. Los investigadores eligieron deliberadamente estudiar a este grupo de personas, explica Sturchio. Porque las propias mutaciones que poseen estas personas y el hecho de que tengan un mayor riesgo de padecer Alzheimer se citaron anteriormente como pruebas convincentes de que las placas subyacen a la enfermedad. “Pero lo que vimos fue que incluso en esta población, la concentración de beta-amiloide en el líquido cefalorraquídeo disminuye”.
Y la medida en que esa concentración disminuye parece (como entre la población general, una pequeña proporción de la cual los investigadores estudiaron en 2021) dictar la medida en que las personas experimentan problemas cognitivos. “Lo que vimos fue que los individuos en cuyos cerebros ya se acumulaban placas, pero que al mismo tiempo eran capaces de generar grandes concentraciones de beta-amiloide soluble, eran menos propensos a desarrollar demencia en un periodo de tres años”, dijo Espay. En concreto, las personas con más de 270 picogramos de beta-amiloide por mililitro de líquido cefalorraquídeo (independientemente de la cantidad de placas amiloides en sus cerebros) parecen ser capaces de seguir funcionando cognitivamente con normalidad.
Nueva teoría
Y así, esa observación (combinada con investigaciones anteriores) puso a los científicos tras la pista de una nueva teoría sobre la causa del Alzheimer. El culpable no es un aumento de las placas, sino una disminución de las proteínas solubles en el líquido cefalorraquídeo. “En realidad, si se dejan de lado las ideas preconcebidas que hemos tenido durante demasiado tiempo, tiene mucho sentido: un proceso neurodegenerativo está causado por algo que perdemos (el beta-amiloide) y no por algo que adquirimos: las placas amiloides”, argumenta Espay. “La degeneración es un proceso de pérdida, y lo que perdemos resulta ser mucho más importante”.
Parkinson
Los investigadores no descartan la posibilidad de que su teoría se extienda más allá del Alzheimer. Una hipótesis similar podría ser válida para otras enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, por ejemplo. En el caso de esta enfermedad, existe una proteína soluble (alfa-sinucleína) que puede endurecerse y acumularse también. De nuevo, es posible que el culpable no sea el aumento de la proteína dura acumulada en el cerebro, sino la disminución de la proteína normal y soluble.
La idea de que una disminución de la beta amiloide subyace al Alzheimer sigue siendo una teoría, subraya Sturchio “Se necesitan más datos, ya que esto es solo un análisis clínico”, dice. Pero se está trabajando en ello. “Ahora estamos trabajando en los datos preclínicos, tanto in vitro como in vivo”. Por ejemplo, los investigadores quieren averiguar si aumentar la concentración de beta-amiloide en el cerebro es algo que podría ayudar a los pacientes de Alzheimer. En este sentido, los investigadores también esperan con impaciencia cualquier dato sobre el tan discutido fármaco lecanemab. A finales de septiembre, el fabricante anunció que las investigaciones clínicas llevadas a cabo entre casi 2000 pacientes de Alzheimer indican que el fármaco puede ralentizar la progresión del Alzheimer. “Lo interesante es que lecanemab (…) hace algo que no hace ningún otro tratamiento antiamiloide: no solo reduce las placas amiloides, sino que también aumenta la concentración de beta-amiloide soluble”, dijo Espay. En última instancia, por supuesto, los investigadores también esperan poder comprender mejor los procesos que subyacen a la disminución de beta-amiloide. Porque en ese caso, podría ser posible prevenir el declive, haciendo innecesario el aumento de las concentraciones de beta-amiloide.
Por ahora, sin embargo, todo esto está todavía muy lejos en el futuro. Al fin y al cabo, sigue siendo una teoría, que todavía necesita mucha investigación exploratoria antes de que podamos abrazarla (o rechazarla).
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